曹军宁教授：结外NK/T细胞淋巴瘤研究进展丨第四届中国淋巴瘤个体化治疗大会

2021-04-03 20:15·医脉通血液科

2021年3月20日-21日，第四届中国淋巴瘤个体化治疗大会暨2021年中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会年会于线上召开，多位血液领域专家通过线上和线下与会，分享血液学最新研究成果。本次会上，复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授进行了“结外NK/T细胞淋巴瘤研究进展”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。


结外NK/T细胞淋巴瘤起源于NK细胞或者细胞毒T细胞，与EBV感染密切相关，常见组织坏死和血管破坏。结外NK/T细胞淋巴瘤主要发生于上呼吸道消化道，原发于鼻腔最多见。非上呼吸道消化道的结外病灶可见于皮肤、软组织、睾丸、消化道等，预后较差，淋巴结内原发罕见。
结外NK/T细胞淋巴瘤危险因素评分主要采用PINK评分，PINK-E评分在PINK评分的基础上结合了EBV-DNA阳性指标。


非鼻腔原发NK/T细胞淋巴瘤预后较差。日本的一项回顾性研究纳入了31个中心2000-2013年采用SMILE方案（甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、依托泊苷）治疗的结外NK/T细胞淋巴瘤病例，研究纳入的358例患者中非鼻腔原发病例47例（13%），其中以皮肤软组织起源最多见，为18例。中位随访5.8年时，鼻腔原发结外NK/T细胞淋巴瘤患者的2年总生存（OS）率为70%，非鼻腔原发患者的2年OS率为34%。
结外NK/T细胞淋巴瘤常见的基因异常包括JAK3、STAT3、NF-κB等。结外NK/T细胞淋巴瘤的发病与EBV病毒存在关联，EBV病毒会导致结外NK/T细胞淋巴瘤患者出现PD-1高表达，导致免疫逃逸。相比于其他淋巴瘤，结外NK/T细胞淋巴瘤存在更多组织坏死，外周血中游离EBV-DNA更多。基线时可以通过检测游离EBV-DNA状态判断患者预后；治疗过程中可以通过EBV-DNA状态预测缓解状态；随访时可以通过EBV-DNA状态预测疾病复发。
结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗取决于疾病分期。对于I期结外NK/T细胞淋巴瘤，单纯放疗即可获得较好的缓解。对于局部晚期结外NK/T细胞淋巴瘤患者，通常采取诱导化疗+放疗、放疗+化疗的序贯治疗模式。同期放化疗也是可行的治疗模式，但是粘膜炎等不良反应的发生率相对较高。
对于晚期及复发难治NK/T细胞淋巴瘤，目前主要采用含左旋门冬酰胺酶或培门冬酶的联合方案化疗，包括SMILE方案、L-GEMOX方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）、DDGP方案（地塞米松、顺铂、吉西他滨、培门冬酶）。自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植在复发难治NK/T细胞淋巴瘤治疗中也具有一定地位。近年出现的免疫治疗方案则为左旋门冬酰胺酶治疗失败的患者带来了新的治疗选择。
2011年日本开展的研究显示：SMILE方案治疗NK/T细胞淋巴瘤患者完全缓解（CR）率达到45%，部分缓解（PR）率达到34%。但是该研究中SMILE方案带来的缓解持续时间（DOR）较短，不适合进行多疗程治疗。同时该方案强度较高，研究中≥3级不良事件（AE）的发生率较高，患者耐受性较差。
中山大学肿瘤防治中心团队近年开展研究对L-GEMOX方案治疗NK/T细胞淋巴瘤的疗效和安全性进行了探索。研究共入组117例患者，中位治疗周期为4个周期。中位随访17个月时，NK/T细胞淋巴瘤患者的3年无进展生存（PFS）率达到57.8%，3年OS率达到72.7%。目前治疗方案已纳入NCCN、CSCO等多部临床指南。
郑州大学第一附属医院的张明智教授团队对比了DDGP方案和SMILE方案治疗NK/T细胞淋巴瘤的疗效。研究结果显示：DDGP方案组平均治疗周期更长（5.57周期 vs 3.9周期）。中位随访14个月时，DDGP方案组的CR率（71% vs29%）、1年OS率（90% vs 57%）、1年PFS率（80% vs 38%）、2年OS率均更高（74% vs 45%）。
韩国的一项回顾性研究显示：PD-L1表达在NK/T细胞淋巴瘤细胞为79.7%，在免疫细胞为78.5%；PD-1表达在NK/T细胞淋巴瘤细胞为1.3%，在免疫细胞为1.4%。此外，PD-L1的高表达与NK/T细胞淋巴瘤患者的低IPI评分存在关联（P=0.044）。曹军宁教授随后对近年来PD-1/PD-L1单抗治疗复发难治NK/T细胞淋巴瘤的研究进展进行了介绍：



一项研究对PD-1单抗帕博利珠单抗单药治疗复发难治NK/T细胞淋巴瘤的疗效进行了探索，研究结果显示：中位随访6个月时，接受帕博利珠单抗单药治疗的7例患者全部治疗有效，其中5例患者达到CR；4例患者肿瘤细胞检测PD-L1阳性表达，其中3例患者达到CR。
II期ORIENT-4研究探索了PD-1单抗信迪利单抗单药治疗NK/T细胞淋巴瘤的疗效。2020年ASCO大会上报告的研究结果显示：接受信迪利单抗治疗的患者的客观缓解率（ORR）达到67.9%。中位随访26.9个月时，24个月OS率达到78.6%，中位OS未达到。
HDAC抑制剂西达本胺除了直接的抗肿瘤作用外，还具有免疫调节作用，既往研究已经证明了西达本胺治疗复发难治NK/T细胞淋巴瘤的有效性（ORR：50%；CR率：25%）。2020年ASH大会上公布一项研究对西达本胺联合信迪利单抗在NK/T细胞淋巴瘤中的疗效进行了探索，研究结果显示：信迪利单抗联合西达本胺的ORR达到58.3%，CR率达到44.4%，超过50%的患者肿瘤体积缩小。该联合方案同时改善了NK/T细胞淋巴瘤患者的生存情况，中位DOR达到9.2个月，1年OS率达到79.1%，1年PFS率达到66%。该研究同时发现，NK/T细胞淋巴瘤患者的疗效与患者的PD-L1表达水平存在关联，PD-L1表达≥50%的患者接受该联合方案治疗预后较好。
曹军宁教授最后总结道：结外NK/T细胞淋巴瘤是一种特殊类型淋巴瘤，流行地区主要为亚洲。EBV感染与NK/T细胞淋巴瘤密切相关，外周血EBV-DNA负荷可以预测预后，判断肿瘤缓解和肿瘤复发。局限期患者序贯含培门冬酶联合化疗和放疗的治疗方案缓解率较高，部分患者可以治愈。对于晚期或复发患者，治疗以含培门冬酶联合化疗为主，常用方案包括L-GEMOX、DDGP、SMILE方案等。NK/T细胞淋巴瘤细胞高表达PD-L1，对免疫检查点抑制剂治疗有效，但缓解率和有效时间报告不一致。抗PD-1单抗联合西达本胺治疗获得了较好疗效和持久的缓解，耐受性良好。目前NK/T细胞淋巴瘤的其他新药研究还涉及抗CD30抗体偶联药物、JAK3抑制剂等。







曹军宁 教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科淋巴瘤专科副主任、淋巴瘤多学科副首席专家

上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟常务委员

中国临床肿瘤学会理事

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴血液组委员

中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

国家食品药品监督总局仿制药质量和疗效异质性评价专家委员会委员



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