聚焦「维生素B12」缺乏！长期应用二甲双胍，这几个问题务必知晓
医脉通编译整理，未经授权请勿转载。引言：二甲双胍已成为世界第九大处方药，作为2型糖尿病一线用药，广泛应用于临床。
有多广泛？有学者在密歇根湖湖水中检测到了二甲双胍成分……
短期使用二甲双胍，除外非常罕见的乳酸酸中毒，安全性良好；长期来看，二甲双胍的使用与维生素B12缺乏症关系密切。
而维生素B12缺乏症又可能导致远端对称性多神经病变，或加重糖尿病远端对称性和自主神经病变，包括心脏自主神经病变。为此，临床应予以重视。有关二甲双胍与维生素B12缺乏的诸多问题，临床务必知晓，如：
➤维生素B12缺乏多发生在什么时候？与二甲双胍剂量有没有关系？
➤具有哪些特征的患者，尤其要当心维生素B12缺乏？
➤出现维生素B12缺乏，应如何治疗？
➤二甲双胍相关维生素B12缺乏，为什么要补钙？
二甲双胍导致维生素B12缺乏的机制
维生素B12是一种水溶性维生素，可由鱼类、肉类、乳制品以及强化谷物中获得，其对神经功能、造血和DNA合成至关重要。
➤早在1969年就有报道称，使用二甲双胍的患者在短至3个月的时间内会出现维生素B12吸收不良。
➤1971年，71名使用二甲双胍的患者中有21名（31%）出现维生素B12吸收不良。
➤1973年，Schilling试验发现，46%的苯乙双胍患者存在维生素B12吸收不良。在动物研究中，皮下注射双胍类药物（二甲双胍和苯甲双胍）都会导致维生素B12的吸收不良。
➤1980年，第一例相关巨幼细胞性贫血病例被报道。
目前，相关机制尚未完全探明，可能是由于二甲双胍的使用干扰了钙依赖的内在因子-维生素B12复合物与回肠末端cubam受体的结合。
维生素B12缺乏，多发生在用药5年后
肝脏中维生素B12的平均储藏量为2500PICO，在大多数情况下，至少使用二甲双胍5年才会耗尽这些储备。
总体上，建议对所有使用二甲双胍的患者定期监测维生素B12，尤其是在二甲双胍使用超过5年且肝脏维生素B12储备可能耗尽的情况下。
药物剂量越大，维生素B12缺乏风险越高
研究显示，在至少用药六个月的时间内，与每日1000毫克或以下的二甲双胍剂量相比：
➤每日服用1000毫克至1500毫克二甲双胍的患者维生素B12缺乏的风险增加了72%（p=0.8）；
➤每日服用1500毫克至2000毫克二甲双胍的患者维生素B12缺乏症的风险增加了334%（p=0.001）；
➤每日服用2000毫克以上二甲双胍的患者维生素B12缺乏症的风险增加了867%（p=0.01）。
哪些因素会加速维生素B12的流失？
研究发现，质子泵抑制剂的使用（考虑到萎缩性胃炎的高患病率，临床应予以关注）、接受过减肥手术治疗、年龄＞65岁和罹患与红细胞高周转率相关的血液疾病，可能会加速肝脏维生素B12的储备流失。针对这些患者应更早地监测维生素B12水平。
如何诊断维生素B12缺乏症？
➤维生素B12水平＞221 pg/ml：排除B12缺乏症；
➤维生素B12水平＜148 pg/ml：确诊维生素B12缺乏症，无需进一步检测；
➤维生素B12水平处于148~221pg/ml：应进一步检测血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸（MMA）水平（MMA和/或同型半胱氨酸的升高发生在血清维生素B12水平下降之前，是维生素B12缺乏的最早表现）。
维生素B12缺乏，如何治疗？
对于二甲双胍相关维生素B12缺乏症：
➤初始治疗通常选择肌肉注射治疗，每天注射1000微克，持续一周；
➤之后每周注射1000微克，持续四周；
➤之后每月注射1000微克；
➤由于10%的注射剂量会在三个月内被吸收，维生素B12水平通常会逐渐恢复正常。
如果已停用二甲双胍，根据血清维生素B12水平，可以考虑不继续维持治疗；如果未停用二甲双胍和/或存在其他风险因素（减肥手术、质子泵抑制剂的使用、伴有红细胞高周转率相关的血液疾病等），则应继续每月注射维生素B12。也可以选择每天1至2毫克的大剂量口服药物作为替代治疗策略。
维生素B12缺乏，为什么要补钙？
这是由于在二甲双胍导致的维生素B12缺乏病例中，肠外受体对维生素B12内因子的复合吸收可能是钙依赖性的，因此，二甲双胍引起的维生素B12吸收不良/缺乏可以通过补钙来辅助治疗。
一项纳入21名受试者的小型研究表明，服用二甲双胍后维生素B12水平的下降可以通过补钙来缓解。
参考资料：Bell D.Metformin induced vitamin B12 deficiency can cause or worsen distal symmetrical, autonomic and cardiac neuropathy in the patient with diabetes.Diabetes, obesity and metabolism. 2022 May 2.DOI: 10.1111/dom.14734, PMID:35491956.
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