2021年5月28日,全球首个KRAS靶向药物Sotorasib获批上市,这打破了KRAS靶点“不可成药”的传说。安进方面宣布,美国FDA已批准 LUMAKRAS™(Sotorasib)用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

安进公司的sotorasib在美国获批上市
AMG510,即sotorasib的临床前阶段化合物代称,Sotorasib是临床实验时才取的名字,所以下文介绍以大家比较熟悉的AMG510阐述。
从AMG510批准的适应症来看,很明显的限定词——“KRAS G12C” “NSCLC”,这是有几方面的原因共同决定的:一是,KRAS突变类型复杂多变,主要集中在第12、13、65位的氨基酸突变,其中就12位的甘氨酸就有G12C、G12D、G12V、G12A等,其中G12C突变比较特殊,发生这一突变之后,KRAS的GTP水解能力大大提高,而KRAS只有在与GTP结合才处于激活状态,也就是说KRAS G12C突变使得KRAS倾向于KRAS-GDP状态,而KRAS在GTP和GDP的交换过程中,其构象是发生变化的,使得小分子化合物可以结合进去,从而把KRAS抑制在KRAS-GDP状态,从而达到抑制RAS信号的目的。该部分内容在之前的文章中有所介绍,如有兴趣,可参考癌症中RAS的突变——RAS亚型、突变位点以及突变类型 。

KRAS G12C突变
AMG510的获批是基于CodeBreaK 100临床试验的总体反应率(ORR)和反应持续时间(DoR)的结果,这是迄今为止专门针对 KRAS G12C突变患者进行的最大临床试验。该试验在124名KRAS G12C突变阳性 NSCLC 患者中证明了良好的疗效和耐受性,这些患者在接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展。在试验中,每天一次口服 960 mg LUMAKRAS 显示 ORR(肿瘤减少 30% 以上的患者比例)为 36%,其中81%患者疾病得到控制(完全缓解、部分缓解和病情稳定超过三个月的患者的百分比)。中位 DoR 为 10 个月。
特别值得注意的是,“Sotorasib 代表了肿瘤学的重大进步,改变了 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者的治疗模式。”
从去年12月16日递交上市申请至获得批准仅用了不到半年的时间,比预定PDUFA日期(2021年8月16日)提前两个多月。【PDUFA,FDA向企业收取一定的申请费用,以解决FDA因资金不足而造成的审评积压和进度缓慢。简单来说,药物开发商支付FDA额外费用,加快药物审批速度,PDUFA date就是一个截止时间,在此时间前FDA必须对报批药物给予审评意见(通过,不通过,补充内容再考虑是否通过)。】
但是,也得注意一个问题,AMG510此次获批只是KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者,KRAS G12C突变在胰腺癌中也有。也就是说,KRAS其他突变仍是无药可治,KRAS G12C突变的其他癌种疗效未知,KRAS抑制剂研发路漫漫!

不同肿瘤中KRAS突变频率
AMG510也不是为一个在研的KRAS G12C抑制剂,MRTX849与AMG510一路同行,也备受期待。在刚刚结束的2021年欧洲肺癌大会(ELCC Virtual 2021)上,靶向KRASG12C的药物的Adagrasib(研发代号为MRTX849)展现出很好的疗效,在可评估的51位KRAS突变的患者中,ORR为45%,DCR为96%(49/51)。合并STK11突变的患者,ORR更是高达64%(9/14)。

MRTX849与AMG510比较
在ORR方面,AMG510ORR为37%,比MRTX849略低,但是AMG510的样本量要多很多,并且有3个CR。DOR和PFS二者相当。安全性上AMG510更好,尤其是没有QT延长的心脏毒性。Mirati公司表示,计划在明年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请(NDA)。
关于AMG510
安进公司于2020年12月在欧盟提交了销售授权申请(MAA) ,并于2021年4月在日本和瑞士提交了新药申请(J-NDA)。此外,2021年1月在澳大利亚、巴西、加拿大和英国提交了用于 sotorasib 的 MAAs。2020年1月12日,NMPA药品审评中心(CDE)官网公示,拟将百济神州/安进合作的KRAS G12C抑制剂AMG510纳入突破性疗法程序,其拟定适应证为:治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

AMG510在中国
最后,我们要向安进公司表示祝贺,AMG510的成功上市无疑是肿瘤治疗学上的一大进步。我们也期待其他KRAS G12C抑制剂能够早日获批上市,惠及患者。KRAS抑制剂研发火热,“难以成药”标签要被摘掉了吗?

全球在研KRAS抑制剂
当然,我们更期待克服KRAS其他突变的抑制剂能够早日取得突破!