2021年5月28日，全球首个KRAS靶向药物Sotorasib获批上市，这打破了KRAS靶点“不可成药”的传说。安进方面宣布，美国FDA已批准 LUMAKRAS™（Sotorasib）用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

安进公司的sotorasib在美国获批上市

AMG510，即sotorasib的临床前阶段化合物代称，Sotorasib是临床实验时才取的名字，所以下文介绍以大家比较熟悉的AMG510阐述。

从AMG510批准的适应症来看，很明显的限定词——“KRAS G12C” “NSCLC”，这是有几方面的原因共同决定的：一是，KRAS突变类型复杂多变，主要集中在第12、13、65位的氨基酸突变，其中就12位的甘氨酸就有G12C、G12D、G12V、G12A等，其中G12C突变比较特殊，发生这一突变之后，KRAS的GTP水解能力大大提高，而KRAS只有在与GTP结合才处于激活状态，也就是说KRAS G12C突变使得KRAS倾向于KRAS-GDP状态，而KRAS在GTP和GDP的交换过程中，其构象是发生变化的，使得小分子化合物可以结合进去，从而把KRAS抑制在KRAS-GDP状态，从而达到抑制RAS信号的目的。该部分内容在之前的文章中有所介绍，如有兴趣，可参考癌症中RAS的突变——RAS亚型、突变位点以及突变类型 。

KRAS G12C突变

AMG510的获批是基于CodeBreaK 100临床试验的总体反应率(ORR)和反应持续时间(DoR)的结果，这是迄今为止专门针对 KRAS G12C突变患者进行的最大临床试验。该试验在124名KRAS G12C突变阳性 NSCLC 患者中证明了良好的疗效和耐受性，这些患者在接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展。在试验中，每天一次口服 960 mg LUMAKRAS 显示 ORR（肿瘤减少 30% 以上的患者比例）为 36%，其中81%患者疾病得到控制（完全缓解、部分缓解和病情稳定超过三个月的患者的百分比）。中位 DoR 为 10 个月。

特别值得注意的是，“Sotorasib 代表了肿瘤学的重大进步，改变了 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者的治疗模式。”

从去年12月16日递交上市申请至获得批准仅用了不到半年的时间，比预定PDUFA日期（2021年8月16日）提前两个多月。【PDUFA，FDA向企业收取一定的申请费用，以解决FDA因资金不足而造成的审评积压和进度缓慢。简单来说，药物开发商支付FDA额外费用，加快药物审批速度，PDUFA date就是一个截止时间，在此时间前FDA必须对报批药物给予审评意见（通过，不通过，补充内容再考虑是否通过）。】

但是，也得注意一个问题，AMG510此次获批只是KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，KRAS G12C突变在胰腺癌中也有。也就是说，KRAS其他突变仍是无药可治，KRAS G12C突变的其他癌种疗效未知，KRAS抑制剂研发路漫漫！

不同肿瘤中KRAS突变频率

AMG510也不是为一个在研的KRAS G12C抑制剂，MRTX849与AMG510一路同行，也备受期待。在刚刚结束的2021年欧洲肺癌大会(ELCC Virtual 2021)上，靶向KRASG12C的药物的Adagrasib（研发代号为MRTX849）展现出很好的疗效，在可评估的51位KRAS突变的患者中，ORR为45％，DCR为96％（49/51）。合并STK11突变的患者，ORR更是高达64％（9/14）。

MRTX849与AMG510比较

在ORR方面，AMG510ORR为37%，比MRTX849略低，但是AMG510的样本量要多很多，并且有3个CR。DOR和PFS二者相当。安全性上AMG510更好，尤其是没有QT延长的心脏毒性。Mirati公司表示，计划在明年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请（NDA）。

关于AMG510

安进公司于2020年12月在欧盟提交了销售授权申请(MAA) ，并于2021年4月在日本和瑞士提交了新药申请(J-NDA)。此外，2021年1月在澳大利亚、巴西、加拿大和英国提交了用于 sotorasib 的 MAAs。2020年1月12日，NMPA药品审评中心(CDE)官网公示，拟将百济神州/安进合作的KRAS G12C抑制剂AMG510纳入突破性疗法程序，其拟定适应证为：治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

AMG510在中国

最后，我们要向安进公司表示祝贺，AMG510的成功上市无疑是肿瘤治疗学上的一大进步。我们也期待其他KRAS G12C抑制剂能够早日获批上市，惠及患者。KRAS抑制剂研发火热，“难以成药”标签要被摘掉了吗？

全球在研KRAS抑制剂

当然，我们更期待克服KRAS其他突变的抑制剂能够早日取得突破！

再过没几天，2022年6月3日~6月7日将召开2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。ASCO年会作为全球肿瘤领域权威的学术交流盛会，将展示当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，多家国内生物医药高科技公司将届时参会。

5月28日，加科思药业宣布将在本届ASCO会议上以壁报形式公布KRAS G12C抑制剂JAB-21822的临床一期研究数据，这无疑是个振奋人心的消息！

JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。在其晚期实体瘤的I/II期首次人体试验中，截至到2022年1月28日，53例患者（中位年龄62岁，年龄39~79岁）参与了5个不同剂量组的试验，包括200mg/d，400mg/d，800mg/d，400mg每日两次及400mg每日三次。其中共有33例患者经历过至少一次的治疗后肿瘤评估，包括22例非小细胞肺癌、9例结直肠癌、2例胰腺癌。

在400mg/d和800mg/d的剂量组中，非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为70%（7/10），疾病控制率（DCR）为100%（10/10）。且无剂量限制性毒性。

在KRAS G12C突变的实体瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有显著有效性，据悉目前这项临床试验仍在进行中，让我们期待更好的临床疗效数据的公布！

疾病控制率85.7%，国产靶向药D-1553首次亮相AACR，疗效惊艳！

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会（AACR）年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。

在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中 ，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率，达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例为可评估患者，肿瘤客观缓解率达到40.4%，疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。

数据显示，在PR2D（600mg/BID，BID为一日两次）剂量下，D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%，疾病控制率为84.4%。安全性方面，D-1553耐受性良好，未达到剂量限制性毒性。

据悉，D-1553已于2020年10月获得美国FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验，目前进展顺利。并于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。

好消息是，针对KRAS G12c突变的各类实体瘤患者，D-1553已经正式开始招募患者了！

目前急招肠癌、胰腺癌、胆管癌、子宫内膜癌及卵巢癌的KRAS G12C患者，想要参加者可以咨询无癌家园医学部了解该试验。

靶向治疗的钉子户被攻克，多款KRAS新药井喷

要说最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变，那必然当属KRAS基因突变！作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在它的面前纷纷折戟。

根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。

全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。

作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变，目前仅有5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑！

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可喜可贺的是，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，除了Lumakras、D-1553外，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI1701963等。

目前无癌家园有多款针对KRAS G12C的靶向药正在临床研究进行中！

小编有话说

sotorasib（AMG510）的上市只是一个开始，以MRTX849、ZG19018、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。

此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳！此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药！

本文为无癌家园原创