全球首个KRAS靶向药获批上市!哪些患者获益最大?

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问之之问

2021年05月30日·药理学专业博士

2021年5月28日,全球首个KRAS靶向药物Sotorasib获批上市,这打破了KRAS靶点“不可成药”的传说。安进方面宣布,美国FDA已批准 LUMAKRAS™(Sotorasib)用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

安进公司的sotorasib在美国获批上市

AMG510,即sotorasib的临床前阶段化合物代称,Sotorasib是临床实验时才取的名字,所以下文介绍以大家比较熟悉的AMG510阐述。

从AMG510批准的适应症来看,很明显的限定词——“KRAS G12C” “NSCLC”,这是有几方面的原因共同决定的:一是,KRAS突变类型复杂多变,主要集中在第12、13、65位的氨基酸突变,其中就12位的甘氨酸就有G12C、G12D、G12V、G12A等,其中G12C突变比较特殊,发生这一突变之后,KRAS的GTP水解能力大大提高,而KRAS只有在与GTP结合才处于激活状态,也就是说KRAS G12C突变使得KRAS倾向于KRAS-GDP状态,而KRAS在GTP和GDP的交换过程中,其构象是发生变化的,使得小分子化合物可以结合进去,从而把KRAS抑制在KRAS-GDP状态,从而达到抑制RAS信号的目的。该部分内容在之前的文章中有所介绍,如有兴趣,可参考癌症中RAS的突变——RAS亚型、突变位点以及突变类型

KRAS G12C突变

AMG510的获批是基于CodeBreaK 100临床试验的总体反应率(ORR)和反应持续时间(DoR)的结果,这是迄今为止专门针对 KRAS G12C突变患者进行的最大临床试验。该试验在124名KRAS G12C突变阳性 NSCLC 患者中证明了良好的疗效和耐受性,这些患者在接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展。在试验中,每天一次口服 960 mg LUMAKRAS 显示 ORR(肿瘤减少 30% 以上的患者比例)为 36%,其中81%患者疾病得到控制(完全缓解、部分缓解和病情稳定超过三个月的患者的百分比)。中位 DoR 为 10 个月。

特别值得注意的是,“Sotorasib 代表了肿瘤学的重大进步,改变了 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者的治疗模式。

从去年12月16日递交上市申请至获得批准仅用了不到半年的时间,比预定PDUFA日期(2021年8月16日)提前两个多月。【PDUFA,FDA向企业收取一定的申请费用,以解决FDA因资金不足而造成的审评积压和进度缓慢。简单来说,药物开发商支付FDA额外费用,加快药物审批速度,PDUFA date就是一个截止时间,在此时间前FDA必须对报批药物给予审评意见(通过,不通过,补充内容再考虑是否通过)。】

但是,也得注意一个问题,AMG510此次获批只是KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者,KRAS G12C突变在胰腺癌中也有。也就是说,KRAS其他突变仍是无药可治,KRAS G12C突变的其他癌种疗效未知,KRAS抑制剂研发路漫漫!

不同肿瘤中KRAS突变频率

AMG510也不是为一个在研的KRAS G12C抑制剂,MRTX849与AMG510一路同行,也备受期待。在刚刚结束的2021年欧洲肺癌大会(ELCC Virtual 2021)上,靶向KRASG12C的药物的Adagrasib(研发代号为MRTX849)展现出很好的疗效,在可评估的51位KRAS突变的患者中,ORR为45%,DCR为96%(49/51)。合并STK11突变的患者,ORR更是高达64%(9/14)。

MRTX849与AMG510比较

在ORR方面,AMG510ORR为37%,比MRTX849略低,但是AMG510的样本量要多很多,并且有3个CR。DOR和PFS二者相当。安全性上AMG510更好,尤其是没有QT延长的心脏毒性。Mirati公司表示,计划在明年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请(NDA)。

关于AMG510

安进公司于2020年12月在欧盟提交了销售授权申请(MAA) ,并于2021年4月在日本和瑞士提交了新药申请(J-NDA)。此外,2021年1月在澳大利亚、巴西、加拿大和英国提交了用于 sotorasib 的 MAAs。2020年1月12日,NMPA药品审评中心(CDE)官网公示,拟将百济神州/安进合作的KRAS G12C抑制剂AMG510纳入突破性疗法程序,其拟定适应证为:治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

AMG510在中国

最后,我们要向安进公司表示祝贺,AMG510的成功上市无疑是肿瘤治疗学上的一大进步。我们也期待其他KRAS G12C抑制剂能够早日获批上市,惠及患者。KRAS抑制剂研发火热,“难以成药”标签要被摘掉了吗?

全球在研KRAS抑制剂

当然,我们更期待克服KRAS其他突变的抑制剂能够早日取得突破!

无癌家园i

2022年06月14日

再过没几天,2022年6月3日~6月7日将召开2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会。ASCO年会作为全球肿瘤领域权威的学术交流盛会,将展示当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术,多家国内生物医药高科技公司将届时参会。


5月28日,加科思药业宣布将在本届ASCO会议上以壁报形式公布KRAS G12C抑制剂JAB-21822的临床一期研究数据,这无疑是个振奋人心的消息!


JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。在其晚期实体瘤的I/II期首次人体试验中,截至到2022年1月28日,53例患者(中位年龄62岁,年龄39~79岁)参与了5个不同剂量组的试验,包括200mg/d,400mg/d,800mg/d,400mg每日两次及400mg每日三次。其中共有33例患者经历过至少一次的治疗后肿瘤评估,包括22例非小细胞肺癌、9例结直肠癌、2例胰腺癌。


在400mg/d和800mg/d的剂量组中,非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)为70%(7/10),疾病控制率(DCR)为100%(10/10)。且无剂量限制性毒性。


在KRAS G12C突变的实体瘤患者中,JAB-21822有良好的耐受性,并且具有显著有效性,据悉目前这项临床试验仍在进行中,让我们期待更好的临床疗效数据的公布!


疾病控制率85.7%,国产靶向药D-1553首次亮相AACR,疗效惊艳!

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会(AACR)年会上,益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据,这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。


在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中 ,D-1553在22例患者中耐受性良好,没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中,观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率,达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。


在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者,针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的研究分析中包括了59例患者,其中52例为可评估患者,肿瘤客观缓解率达到40.4%,疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者,大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。


数据显示,在PR2D(600mg/BID,BID为一日两次)剂量下,D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%,疾病控制率为84.4%。安全性方面,D-1553耐受性良好,未达到剂量限制性毒性。


据悉,D-1553已于2020年10月获得美国FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验,目前进展顺利。并于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。


好消息是,针对KRAS G12c突变的各类实体瘤患者,D-1553已经正式开始招募患者了!

目前急招肠癌、胰腺癌、胆管癌、子宫内膜癌及卵巢癌的KRAS G12C患者,想要参加者可以咨询无癌家园医学部了解该试验。


靶向治疗的钉子户被攻克,多款KRAS新药井喷

要说最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变,那必然当属KRAS基因突变!作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在,近40年来,几乎所有靶向药都在它的面前纷纷折戟。


根据医学文献所报道,KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一,大约30%的肿瘤都存在KRAS突变,包括90%的胰腺癌,30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而,KRAS靶向药却寥寥无几,KRAS一度成为无药可用的最难突变。


人类癌症中RAS基因突变的频率和分布


而在KRAS基因突变中,有97%发生在12号或13号氨基酸残基,包括G12C、G12D、G13D等,又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。

全球,每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人,有这种突变的患者预后较差,而且对标准疗法容易产生耐药性,一旦化疗或免疫治疗失败,治疗选择十分有限。


作为“最难攻克的靶点”,针对KRAS G12C突变,目前仅有5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib,AMG510)。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药,也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!

相关文章:靶向治疗的钉子户被攻克,多款KRAS新药井喷,国人终于有药用了!


可喜可贺的是,在医学研究者们不断地努力之下,KRAS这座堡垒终于破防,除了Lumakras、D-1553外,多款新药不断涌现,并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功:包括:Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI1701963等。

目前无癌家园有多款针对KRAS G12C的靶向药正在临床研究进行中!


小编有话说

sotorasib(AMG510)的上市只是一个开始,以MRTX849、ZG19018、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇,除了更多KRAS G12C靶向药,还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。


此外,有研究表明,KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳!此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信,在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现,让更多患者有药用,用好药!


本文为无癌家园原创

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